الادوية النفسية 1- المنومات المنومات Hypnotics مجموعة من الأدوية الفعالة نفسيا القادرة على إدخال الإنسان في النوم ، و تستعمل لعلاج حالات الأرق insomnia الشديد . تتضمن هذه الأدوية باربيتوريات ، بنزوديازيبينات ، زولبيديم ، زوبيكلون ، ايسزوبيكلون ، ماءات الكلورال chloral hydrate ، كلورميتيازول ، مضادات الهستامين antihistamine : دوكسيل امين ، بروميتازين ، ديفينهيدرامين . 1*الباربيتيوريات الباربيتورات : هي مركبات كيميائية صنعية تتميز بتأثيرات مثبطة للجملة العصبية المركزية C.N.S فهي تحدث بالمقدار الصغير تأثيراً مركناً مهدئاً ( ليس مسكناً للألم ) وتحدث بالمقادير الكبيرة ( 3 أمثال الجرعة المهدئة ) تأثيراً منوماً وتحدث تأثيراً سمياً بعشرة أمثال الجرعة المنومة ( 30 مثل الجرعة المهدئة ) . الاصطناع الكيميائي : في عام 1882 تمكن العالمان الألمانيان كون رات و غود زايت من إحداث تفاعل مكثف بين البولة وحمض المالونيك وبالتالي تم التوصل إلى حمض الباربيتوريك ( مالونيل يوريا ) ، وتبين أن ليس له أي تأثير على الجملة العصبية المركزية C.N.S . طويت صفحة حمض الباربيتوريك 21 سنة حتى أتى عالمان ألمانيان آخران هما إيميل فيشر و فونميرنغ وتمكنا من اشتقاق أو ل مركب باربيتوري ذي تأثير على C.N.S من الباربيتوريك أسيد ؛ حيث تم استبدال عنصري الهيدروجين على الكربون رقم 5 بجذري إتيل C2H5 ؛ وسمي المركب باربيتون وتبين أن له تأثيراً مهدئاً بالجرعة الصغيرة ( 100-200 ملغ ) ومنوماً بالجرعة الكبيرة ( 300-600 ملغ ) . في عام 1912 وبعد 9 سنوات من اكتشاف الباربيتون تمكن فيشر وميرنغ من اشتقاق مركب الفينوباربيتون وذلك باستبدال أحد جذري الإثيل C2H5 بالفينيل C6H5 ؛ وهو ينتمي إلى فئة الباربيتورات طويلة التأثير . وفي عام 1913 استخدم الفينوباربيتون في معالجة الصرع والاختلاج العضلي ولا يزال استعماله حتى الوقت الحاضر . وبعدها تم اكتشاف ما ينوف عن 40 مركب من الباربيتورات . تصنيف الباربيتوراتClassification : يتم تصنيف الباربيتورات استناداً إلى مدة التأثيرإلى أربع فئات : I-طويلة التأثيرLong Acting : مدة التأثير 8-12 ساعة ؛ يمثلها : أ- مركب الباربيتون Barbitone : الجرعة المنومة 300-600 ملغ وثلثها مهدئ 100-200 ملغ ؛ اسمه التجاري فيرونال Veronal . ب- فينوباربيتون Phenobarbitone : الجرعة المنومة ( 30-120 ملغ ) ويستخدم في معالجة الصرع بجرعة 2-4 ملغ/كغ من الوزن ؛ وتتراوح الجرعة العلاجية بين 100-180 ملغ وكحد أقصى 200 ملغ . للفينوباربيتون أسماء تجارية هي : غاردينال Gardenal ، ليبنال Lipnal ، ليبيناليت Lipinalete . q الأشكال الصيدلانية : يحضر الفينوباربيتون بشكل حبابات تحتوي الواحدة على 20 أو 40 ملغ/مل أما الأقراص فهي تتدرج من 10 ملغ إلى 15-30-50-100-200 ملغ . II- مركبات الباربيتورات متوسطة التأثيرIntermediate Acting : يمثلها مركبان هما أميلوباربيتون و بوتاباربيتون : - أميلوباربيتون Amylobarbitone : اسمه التجاري آميتال Amytal ؛ مدة تأثيره 3-6 ساعات ، الجرعة المنومة 100-200 ملغ ثلثها جرعة مهدئة . -Butabarbitone : اسمه التجاري سوينريل Soneryl ، مدة تأثيره من 3-6 ساعات ، وجرعته المنومة 100-200 ملغ . III- مركبات قصيرة التأثيرShort Acting : مدة تأثيرها 2-4 ساعات ، والجرعة المنومة لها 100-200 ملغ ، والجرعة المهدئة ثلث هذه الجرعة ، ويمثلها : بنتوباربيتون Pentobarbitone : اسمه التجاري نمبوتال Nembutal . سيكوباربيتون Secobarbitone : اسمه التجاري سيكونال Seconal . IV- مركبات قصيرة التأثير جداًUltra Short Acting : تستخدم في التخدير العام بالحقن الوريدي ، ويمثلها مركبان هما صوديوم ثيوبنتون و صوديوم هيكسوباربيتون . 1.صوديوم ثيوبنتون Na-Thiopentone : يعرف تجارياً ب Pentothal و Nesdonal……… تحتوي الزجاجة على 1 غ منه ولون المسحوق أبيض مائل للصفرة ويعطى بالحقن الوريدي فقط ، مدة تأثيره ¼ - ½ ساعة ، ويتميز ببداية تخدير سريعة جداً حوالي 8-10 ثوان الجرعة المنومة : 3-5 ملغ/كغ ( وسطياً 250-500 ملغ ) ويحضر المحلول في غرف التخدير بتركيز 2.5% ( 25 ملغ/مل ) ثم تؤخذ الكمية اللازمة منه حسب الجرعة . 2.صوديوم هيكسوباربيتون Na-Hexobarbitone : اسمه التجاري Evipan ، مدة تأثيره 15-30 دقيقة ، يعطى حقناً بالوريد ، الجرعة المنومة 3-5 ملغ/كغ من وزن الجسم( حوالي 250-500 ملغ ) . علاقة البنية الكيميائية بالفعالية الدوائية: أمكن اشتقاق العديد من مركبات الباربيتورات باستبدال الجذورفي البناء الأساسي لها وهو حمض الباربيتوريك والذي اتفق العلماء على ترقيم ذراته كما في الشكل المجاور: ومن هذه الاشتقاقات: استبدال جذري الإتيل –C2H5 مكان ذرتي الهيدروجين على الكربون 5 أدى إلى اكتشاف مركب الباربيتون . استبدال جذر فينيل –C6H5 مكان أحد جذري الإتيل على الكربون 5 ( في مركب الباربيتون ) أدى إلى اكتشاف مركب فينوباربيتون الذي يمتاز بأنه مضاد للصرع والاختلاج العضلي . استبدال عنصر الكبريت مكان عنصر الأوكسجين على الكربون رقم 2 واستبدال السلسلة الجانبية –CH3-CH-CH2-C2H5 مكان أحد جذري الإثيل على الكربون رقم 5 ( في مركب الباربيتون )أدى إلى الحصول على مركب ثيوبنتون. استبدال جذري مثيل –CH3 مكان ذرتي الهيدروجين المرتبطين بذرتي الآزوت 1 ، 3 واستبدال سيكلوهكسنيل مكان أحد جذري الإتيل على الكربون رقم 5 أدى إلى الحصول على الصوديوم هكسوباربيتون . يمتاز المركبان الأخيران بسرعة التأثير أي ببداية تخدير سريعة ومدة تأثير قصيرة . الحرائك الدوائية والخصائص الفيزياكيماوية : الباربيتورات تشتق من أساس حمضي هو حمض الباربيتوريك وتتميز بأنها مركبات توسطة إلى ضعيفة الحموضة ذات Pka = 7-8 وتتميز هذه المركبات بأنها غير قابلة للانحلال في الماء ، وقد تم تحضيرها للتغلب على هذه الخاصية بمفاعلتها مع شوارد الصوديوم أي تحضر بشكل أملاح صودية وتصبح عندها قابلة للانحلال في الماء . درجة تثبيط الجملة العصبية المركزية : تتميز الباربيتورات بأن لها تأثيراً مثبطاً لل C.N.S لا يتعلق هذا التأثير بقوة ارتباطها ببروتينات البلازما بل بقابليتها للانحلال في الدسم . q على هذا الأساس فإن مركب صوديوم ثيوبنتون من الباربيتورات قصيرة التأثير جداً وهو أكثرها قابلية للانحلال في الدسم لذلك يتمتع ببداية تخدير سريعة . كما يتميز بأنه قصير مدة التأثير بسبب سرعة انطراحه على الرغم من أن قوة ارتباطه مع بروتينات البلازما متوسطة ( 65% ) . يتطلب وصول مركب الصوديوم ثيوبنتون إلى الجلد والعضلات فترة من الزمن قد تصل إلى 30 دقيقة وإلى الأنسجة الدهنية عدة ساعات ( 2-3 ساعات ) ، أما نصف العمر البيولوجي له من 3-8 ساعات ، وهو سريع الانطراح ؛ ومدة التأثير حوالي 15-30 دقيقة . q أما الفئة الثانية من الباربيتورات متوسطة وقصيرة التأثير فتتميز ببطء معدل وصولها وإحداثها للتأثير المنوم أو المهدئ ، ومدة تأثيرها تتراوح من 3-6 ساعات بالنسبة للمتوسطة التأثير مثل أميلوباربيتون ، و 2-4 ساعات بالنسبة للقصيرة التأثير مثل بنتوباربيتون – سيكوباربيتون ، مع العلم أن قوة الارتباط مع بروتينات البلازما هي تحت الوسط ولكن درجة الانحلال في الدسم متوسطة الشدة ؛ فمثلاً تبلغ قوة ارتباط السيكوباربيتون حوالي 44% ونصف عمره البيولوجي حوالي 12-24 ساعة ، بينما قوة ارتباط البنتوباربيتون 35% . q فئة الباربيتورات طويلة التأثير : مثل فينوباربيتون يتميز بأنه أضعف مركبات الباربيتورات انحلالاً في الدسم وبالتالي فإن بداية إحداثه للتخدير ( التأثير المثبط ) يتطلب وقتاً طويلاً ، ومدة تأثيره 8-12 ساعة ، مع العلم أن قوة ارتباطه ببروتينات البلازما هي 20% ، هذا يعني أن 80% منه حر ولكن قدرته على اجتياز حواجز الدم الدماغية B.B.B ضعيفة لأن انحلاله في الدسم ضعيف وبالتالي بداية التأثير المهدئ والمنوم له يتطلب وقتاً أطول من المركبات السابقة ، نصف عمره البيولوجي 24-96 ساعة ، وهو بطيء الانطراح ويميل للتراكم . الاستقلاب Metabolism : تستقلب معظم الباربيتورات بتفاعلات الأكسدة Oxidation والأماهة ؛ إلا أن بعضها يعتبر مستقراً أو ثابتاً تجاه عمليات الاكسدة ، فمثلاً يعتبر مركب الباربيتون مركباً مستقراً كيميائياً وبالتالي ينطرح بشكله الحر كما هو دون أن يتعرض للاستقلاب ؛أما الفينوباربيتون فهو يتعرض للاستقلاب بالأكسدة بإضافة جذر الهيدروكسيل وذلك بأنزيم سيتوكروم P450 مونو أوكسيجيناز ويتحول إلى باراهيدروكسي فينوباربيتون . كما يمكن أن يستقلب بطريق آخر هو الإماهة . كما توجد طريقة أخرى للاستقلاب هي فتح حلقة الباربيتون ومثالها مركب صوديوم ثيوبنتون والذي يمكن أن يستقلب أيضاً بطريقة نزع جذر الكبريت . الانطراح : تنطرح الباربيتورات إلى الرشاحة الكبية وتتعرض لعمليات عود الامتصاص جزئياً ويتحكم بذلك درجة PH الرشاحة ، حيث تميل الباربيتورات للحموضة ؛ وبالتالي عندما تكون بيئة البول حامضية يكون عدد الجزيئات غير المتشاردة كبيراً وبالتالي يكون عود الامتصاص كبيراً وعكس ذلك عندما تكون بيئة البول قلوية ، لذلك في حال التسمم بالباربيتورات يجب أن نحاول تغيير وتعديل بيئة البول إلى القلوية ( قلونة البول ) لنزيد عدد الجزيئات المتشاردة وبالتالي إنقاص عود الامتصاص ويتم ذلك بتسريب محلول بيكربونات الصوديوم . طرق الاطراح الأخرى : تنطرح الباربيتورات بشكل فعال عن طريق : أ-الغدد اللعابية ب-الغدد اللبنية ولهذا الأمر أهمية للمرضع التي تتناول الباربيتورات حيث ينتقل التأثير المهدئ والمنوم للرضيع . تجتاز مركبات الباربيتورات الحواجز الدماغية الدموية B.B.B . تجتاز مركبات الباربيتورات الحاجز المشيمي وتحدث تأثيرات مشوهة للجنين في حال تناولها من قبل الحامل ومن هذه التشوهات : انثقاب سقف الحنك – شفة الأرنب – تعدد الأصابع آلية التأثير الدوائي للباربيتوراتMechanism of Action : تعلل آلية تأثير الباربيتورات وفقاً لإحدى النظريات التالية : تثبيط الجهاز الشبكي الصاعد المسؤول عن حالة اليقظة والوعي في الحالة الطبيعية ( أما الجهاز الشبكي النازل فله تأثيرات معاكسة ) وكذلك تثبط التشكيلات الشبكية Reticular Formations . تحدث نقص أكسجة داخل الخلايا العصبية وتنقص من قدرة الاستقلاب وبالتالي تنقص من وظائفها الفيزيولوجية . تحدث خللاً في عمليات الاستقلاب داخل الخلية ( أكسدة – إرجاع ) وتنقص مستوى ATP وتثبط أنزيم بيروفات أوكسيداز . تحدث زيادة في نشاط الوسيط الحيوي GABA المثبط ( يصطنع الوسيط GABAمن الحمض الأميني غلوتاميك وذلك بعملية نزع الكربوكسيل بواسطة الأنزيم غلوتاميك دي كربوكسيلاز ) . كما أن الباربيتورات تنشط المستقبلات الخاصة بال GABA التي تعرف باسم GABAa Receptors التي تؤدي إلى فتح قنوات الكلور في الغشاء الخلوي وتدفقه إلى داخل الخلية العصبية مما يزيد من استقطاب الغلاف الخلوي للخلية العصبية ويحدث التأثير المثبط . التأثيرات الجانبيةSide Effects : التأثيرات الهضمية : تسبب آلاماً هضمية ومعوية كما تسبب غثياناً وقياءً بسبب تخريش غشاء المعدة المخاطي . التأثيرات العصبية : تلعثم الكلام وثقل الرأس وتعرف الحالة الأخيرة باسم الرأس المعلق Hang Over والرنح Ataxia . تأثيرات تحسسية : وذمة أجفان ، انتفاخ الوجه ، التهاب جلد توسفي ………… هناك تأثيرات جانبية للصوديوم ثيوبنتون خاصة عند الأطفال حيث يحدث تشنج الحنجرة وضيق النفس . الجهاز القلبي الوعائي : يحدث هبوطاً في الضغط بسبب التأثير المثبط للمركز المحرك الوعائي ، وفي حال التسمم يكون الضغط منخفضاً ويرافقه ( بفعل انعكاسي ) تسرع القلب ويصبح النبض ضعيفاً وخيطياً . تضعف حركات التنفس ، وفي حالة التسمم يالباربيتورات الحاد يظهر نمط من التنفس هو نمط شاين ستوكس تأثيرات استقلابية أخرى : نقص حمض الفوليك – نقص الكالسيوم – نقص في تشكل فيتامين D– وتحدث اضطرابات في تخثر الدم ( يميل للتخثر ) . نقص درجة التحمل : مع تكرار استخدام الباربيتورات يحدث نقص في درجة التحمل ، أي تنقص فعاليتها في إحداث التأثير المنوم أو المهدئ وبالتالي يضطر الطبيب لزيادة الجرعة الدوائية أو استبدالها بمركبات أخرى. الاعتياد والإدمان الدوائي: تعتبر مركبات الباربيتورات محدثة للاعتياد الدوائي مع تكرار الاستعمال ، وتبين الدراسات أن استمرار استخدامها لمدة 4-5 أسابيع تدخل المريض في حلقة الإدمان حيث يدخل أولاً في حالة التعلق النفسي ثم ومع الاستمرار في تناول هذه المركبات نصل إلى مرحلة التعلق الجسدي ( الذي يتطلب الحفاظ على تركيز محدد منها في البلازما ) . الإدمان والانسمام المزمن : تظهر في حالة التوقف الفجائي لاستخدام الباربيتورات بعد الاعتياد الدوائي عليها أعراض وعلامات الانسحاب تعرف باسم الحرمان الباربيتوري أو الفطام الباربيتوري والتي من أهمها : الهذيان الارتعاشي ( يصادف أيضاً عند الانسحاب الكحولي ) يتظاهر برجفان في الأطراف – تململ – أرق – قلق – غثيان – قياء – تسرع قلب . ملاحظة : تستخدم حالياً الأدوية البديلة عن الباربيتورات مثل مركبات البنزوديازيبين Benzodiazepines التي لها تأثير مهدئ ومضاد للقلق والاختلاج.